"La Malcasada" narra la historia de una mujer noble que, por diversas razones sociales y familiares, ha sido obligada a casarse con un hombre de rango inferior. A lo largo de la trama, la protagonista expresa su frustración y desdicha por el matrimonio, mientras otros personajes secundarios representan diversos puntos de vista sobre el amor, el honor y el deber.
La acción principal se desarrolla en torno a las tensiones que surgen de esta unión desigual y forzada, poniendo en evidencia las expectativas y limitaciones que la sociedad del Siglo de Oro imponía a las mujeres. Como es habitual en Lope, la trama incluye enredos amorosos, engaños, personajes secundarios cómicos y momentos de crítica social.